流行病学结果不能获得一致结论

    混杂因素会干扰胰岛素与患者转归的分析，包括明显的混杂因素如体质指数等和未明确的新混杂因素如较高的HbA1c水平、较长的糖尿病病程。因此需要排除这些因素的作用才能明确胰岛素与肿瘤风险的关系。目前已明确，年龄、药物暴露、社会经济学状况、毒素、肥胖、吸烟、感染、能量摄入、药物剂量、激素替代治疗、更年期、生育期、运动、已有肿瘤等大量混杂因素均影响对肿瘤风险的分析。

    柯里（Currie）等对62809例英国日常实践患者进行回顾性队列分析表明，二甲双胍单药治疗组肿瘤风险最低。在使用胰岛素的患者中，基础人胰岛素与甘精胰岛素组的肿瘤风险无显著差异。与二甲双胍治疗相比，胰岛素治疗者结直肠癌风险和胰腺癌风险较高，但乳腺癌或前列腺癌风险相似。磺脲类有与胰岛素类似的肿瘤相关性。该分析表明，胰岛素或胰岛素类似物较二甲双胍的实体肿瘤风险更高，而与二甲双胍联合使用则可抵消大多数增加的风险。二甲双胍治疗可降低结肠癌或胰腺癌风险。与人胰岛素相比，胰岛素类似物并未升高肿瘤风险。然而，该研究有一些重要的组间差异，如二甲双胍和磺脲类组为初治药物治疗，二甲双胍+磺脲类联用组是从两种药物转换而来，胰岛素组都在使用药物的同时加用胰岛素治疗。有很多混杂因素将导致需要使用胰岛素，同时使肿瘤风险增加或加重患者预后，包括高血糖症、其他药物治疗禁忌证如肝肾疾病、既往药物暴露、肥胖或体重减轻、使用其他药物、一般医疗状况、预期手术或肝毒性及肾毒性药物、怀疑或有肿瘤证据、社会经济状况等。

    汇总4项流行病学分析结果可见（表1），与其他胰岛素相比，德国研究仅校正年龄、性别，甘精胰岛素的所有肿瘤风险显著低于其他胰岛素，进一步校正胰岛素剂量后，显示甘精胰岛素增加肿瘤风险。其他3项研究结果差异均无显著性。由于结果不一致，这些数据库的分析可能仅可作为“产生假说但并未验证假设”。

    然而，德国研究的数据在收集时忽略了糖尿病类型、病程、患者血糖控制情况、体质指数等，而上述某些因素已证实与肿瘤风险相关。另外，分析该研究剂量校正情况发现，甘精胰岛素的风险来自14%使用剂量＞40 IU的患者，其肿瘤风险较人胰岛素高42%。患者群和其他重要因素的不平衡而使结论产生偏倚。该研究中的剂量分布可能反映了在符合入选标准的患者人群中实际使用的胰岛素剂量分布，未进行剂量校正的统计分析更准确地反映了甘精胰岛素与人胰岛素使用者之间的相对风险，提示甘精胰岛素组未增加任何风险。

    随机对照研究证据的启示

    罗森斯托克（J．Rosenstock）等进行的一项随访4.2年的随机、开放标签研究比较了甘精胰岛素与人中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）治疗2型糖尿病患者的安全性，随机治疗了1017例患者，结果表明，与NPH胰岛素相比，甘精胰岛素没有促进糖尿病眼部并发症发生的作用，使用两种胰岛素的患者糖尿病视网膜病变进展相似，肿瘤风险有减少的趋势（表2）。

    汇总分析最近的大型降糖转归临床试验，比较强化治疗与标准治疗对肿瘤风险的作用，结果表明，强化治疗组和对照组肿瘤风险的降低均无显著差异（表3）。ORIGIN研究（初始甘精胰岛素干预减少转归研究）随访了约5万例患者-年，国际移动监控中心（IDMC）对该研究数据进行审阅表明，没有理由担忧甘精胰岛素的安全性，也没有理由更换治疗方案。

    小结

    糖尿病和高血糖症是多种肿瘤的风险因素，而肿瘤细胞的生长增殖需要大量葡萄糖。内源性或外源性胰岛素有可能促进肿瘤细胞生长，高血糖可促进肿瘤细胞增殖。胰岛素和胰岛素类似物用于降糖治疗时，对肿瘤细胞生长作用的流行病学研究结论并不一致。除德国研究外，其他研究未证实甘精胰岛素任何剂量的使用与癌症风险增加有因果关系或相关。

    RCT可以平衡各种已知和未知的混杂因素，比较甘精胰岛素和其他胰岛素的RCT并未显示肿瘤相关性，使用不同胰岛素进行降糖治疗的RCT，也未显示胰岛素与肿瘤风险相关。德国研究的结果未能调整多种与肿瘤相关的重要混杂因素，因此结果不能提示甘精胰岛素的使用与肿瘤风险相关。解放军总医院     潘长玉