关注疗效与安全性

   人体胰岛素分泌模式包括基础和餐时两种状态，人们应用胰岛素治疗糖尿病，正是试图通过外源性胰岛素模拟生理性胰岛素分泌模式，补充内源性胰岛素的不足从而控制患者血糖。基础胰岛素分泌具有小剂量持续分泌的特点，现有的中效人胰岛素[如中性鱼精蛋白锌（NPH）胰岛素]及长效胰岛素类似物（如甘精胰岛素、地特胰岛素）正是模拟这种分泌模式。

    长效胰岛素类似物是通过部分改变人胰岛素分子结构，改变其药代动力学，从而更好地模拟基础胰岛素分泌。但其与胰岛素受体及胰岛素样生长因子1（IGF-1）受体的作用可能因结构改变而发生变化，由此产生安全性方面的顾虑。

    此文将简单阐述长效胰岛素类似物的疗效和安全性。

    人胰岛素难以满足基础胰岛素需求

    要符合人体基础状态时胰岛素小剂量持续分泌的特点，补充的理想基础胰岛素应具备下述条件：制剂为澄清溶液，注射前无须重新混匀；皮下注射后吸收稳定，无明显吸收和作用峰值，药代动力学曲线平缓；作用时间持续24小时。

    传统的中效胰岛素（如NPH胰岛素）是鱼精蛋白加入可溶性胰岛素溶液制成的混悬液，皮下注射后胰岛素的吸收时间延迟，但其作用时间不足24小时，不能满足机体对基础胰岛素的需求。

    另一方面，NPH胰岛素存在明显峰效应，其吸收峰值出现在注射后5~7小时，峰值出现时间和峰浓度难以精确预测，可出现较大的个体内及个体间变异，增加发生低血糖的风险。

    此外，NPH胰岛素为混悬液，注射前须摇混，若悬浮不完全易造成胰岛素注射浓度不稳定，导致吸收不稳定，个体差异大，不利于血糖的平稳控制，且易发生低血糖。

    正是由于NPH胰岛素存在上述缺陷，研究者们寻找着个体内变异更小、低血糖反生更少且吸收更平缓的长效胰岛素类似物。

    长效胰岛素类似物更好地满足基础胰岛素需求

    目前的长效胰岛素类似物包括甘精胰岛素和地特胰岛素。

    甘精胰岛素是在酸性介质中配制成的胰岛素类似物，注射到皮下组织（中性环境）后形成微沉淀，使胰岛素缓慢释放及延迟吸收。

    地特胰岛素则是首个通过酰化反应将脂肪酸与胰岛素分子结合而获得的长效胰岛素类似物，通过去除天然人胰岛素B链30位的苏氨酸，然后将14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）连接到天然人胰岛素B链29位的赖氨酸残基上形成。

    长效胰岛素类似物在皮下注射后，起效时间约为1.5小时，可24小时保持相对恒定浓度，无明显峰值出现，从而持续稳定降糖（图1）。

    地特胰岛素1天1次注射有效降低HbA1c水平

    研究表明，地特胰岛素与甘精胰岛素一样，降糖作用时间可长达24小时，1天使用1次即可有效控制血糖。如PREDICTIVE研究中对降糖疗效的观察结果显示，对于既往未接受过胰岛素治疗者，初始使用地特胰岛素3个月后，糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著降低1.3%（8.9%对7.6%）；对于既往接受NPH胰岛素或甘精胰岛素治疗者，换用地特胰岛素3个月后，HbA1c水平也分别显著降低0.2%和0.6%，提示了地特胰岛素良好的降糖作用。

    减少个体内变异，降低低血糖发生风险

    地特胰岛素制剂为无色澄清中性溶液，无需摇匀即可使用。其存在的14碳脂肪酸侧链增加胰岛素六聚体稳定性，从而减慢其在皮下组织的扩散和吸收速度。而且，14碳脂肪酸侧链可与白蛋白可逆性结合，进一步减慢胰岛素吸收速度。地特胰岛素吸收入血循环后，98%与血浆白蛋白结合，明显缓冲胰岛素作用变异，因而个体内变异较小。海斯(Heise)等在54例1型糖尿病患者中进行的葡萄糖钳夹试验显示:NPH胰岛素组、甘精胰岛素组和地特胰岛素组患者24小时葡萄糖输注率（GIR）曲线下面积的变异系数分别为68%、48%和27%（图2），即地特胰岛素组的变异系数最低。

    较小的个体内变异带来较低的低血糖发生风险。PREDICTIVE研究亚组分析显示，对于1型或2型糖尿病患者，从NPH胰岛素或甘精胰岛素治疗转换为地特胰岛素治疗3个月后，其空腹血糖变异分别降低0.4 mmol/L和0.3 mmol/L，夜间低血糖发生风险也分别降低81%和75%。

    地特胰岛素具减少体重增加优势

    担心体重增加常常成为初始胰岛素治疗的障碍，对于肥胖或超重的2型糖尿病患者尤其重要。

    临床试验显示：无论是1型还是2型糖尿病患者，应用地特胰岛素体重增加均较少。PREDICTIVE研究亚组分析显示，既往接受NPH胰岛素或甘精胰岛素治疗的2型糖尿病患者换用地特胰岛素治疗3个月后，平均体重甚至分别降低0.7 kg和0.5 kg。治疗26周和52周后，体重的获益仍然存在。而且，这种益处在体质指数（BMI）较高（> 30 kg/m2）的患者中更显著。

    使用地特胰岛素减少体重增加的作用机制尚不清楚，目前存在3种假说：①降低低血糖风险，减少防御性进食；②改变胰岛素在肝脏和外周组织的分布；③增加脑组织胰岛素浓度，抑制食欲。

    胰岛素类似物分子安全性

    关于胰岛素类似物的分子安全性（与分子结构相关的遗传毒性、促有丝分裂作用等），目前仍处于探索阶段，研究资料有限。

    生理剂量的胰岛素主要作用是调节机体代谢，但在特定情况下，如高胰岛素血症或胰岛素结构改变使胰岛素与IGF-1受体结合力增强时，可能明显促进有丝分裂。由于胰岛素类似物改变了天然胰岛素的分子结构，也需要考虑其与IGF-1受体结合的能力，以及增强促有丝分裂的可能性。

    现有研究提示，不同胰岛素类似物与IGF-1受体的亲和力存在一定差异。2000年库尔茨斯（Kurtzhals）等的研究显示，地特胰岛素的IGF-1受体亲和力和促有丝分裂潜能低于人胰岛素（表）。在多种细胞系（SaoS/B10、CHO-K1、MCF-7和L6-hIR）的体外研究也显示地特胰岛素与IGF-1受体的亲和力低于或类似于人胰岛素，而促有丝分裂能力只相当于人胰岛素的9%~25%。

    总之，新一代长效胰岛素类似物地特胰岛素具有诸多特点：1天注射1次、个体内变异性小、更少低血糖发生风险、更少体重增加且促有丝分裂潜能较小等。这些特点使其能很好地模拟生理性基础胰岛素分泌模式，有效控制糖尿病患者血糖，同时保证安全性良好。