3. 地特胰岛素长效作用的机制

     地特胰岛素制剂为无色澄清的中性溶液。在锌离子存在的条件下,胰岛素分子以六聚体的形式存在,而14碳脂肪酸侧链可增加胰岛素六聚体的稳定性,从而减慢其在皮下组织的扩散和吸收速度。14碳脂肪酸侧链还可与白蛋白可逆性结合,进一步减慢胰岛素吸收速度。此外,地特胰岛素注射后可在皮下形成独特的双六聚体,该聚合过程也使地特胰岛素的作用延迟。在血液循环中,约98%的地特胰岛素与白蛋白可逆性结合。白蛋白是一种多功能的转运蛋白,它可与许多药物可逆性结合而形成白蛋白-药物复合体,后者在通过毛细血管壁的过程中将受到限制,从而改变药物的作用时间。血液循环中的地特胰岛素首先与白蛋白结合,然后再从白蛋白上解离出来,呈现可逆性的结合过程,进一步延长了作用时间。地特胰岛素在治疗剂量时,只占有白蛋白结合位点的极小部分。白蛋白浓度超过胰岛素6万多倍,而每个白蛋白上有 8个以上结合位点均可与地特胰岛素相结合。到达靶组织后,地特胰岛素与胰岛素受体的亲和力是它与白蛋白亲和力的1万多倍,因而它能迅速和白蛋白解离,与胰岛素受体结合,使该化学反应过程不断向释放地特胰岛素的方向进行。图2所示为地特胰岛素延长作用时间的位点。

    4. 地特胰岛素的安全性

     我们在评价任何胰岛素的安全性时,尤其关注胰岛素所引起的低血糖反应、体重变化、促有丝分裂等副作用。莱乌(Leeuw)等的研究显示,在212例应用地特胰岛素和99例应用NPH胰岛素的糖尿病患者中,地特胰岛素组的夜间(23:00~06:00)低血糖发生率比NPH胰岛素组显著降低32%(P=0.016)。治疗结束时,校正基线体重后,地特胰岛素组的平均体重为71.5 kg,而NPH胰岛素组为72.8 kg,差异非常显著(P<0.001)。

     临床实践中,患者个体内变异最受关注。同一患者接受两次等剂量胰岛素注射之间,在血糖下降方面存在的差异即为个体内变异。长效胰岛素通常在睡前注射,这种变异与胰岛素引起的夜间低血糖有关。海斯(Heise)和克莱因(Klein)等的研究显示,患者注射地特胰岛素后具有较小的个体内变异。

     生理剂量胰岛素的主要作用是调节机体代谢,超生理剂量的胰岛素则与胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)受体结合,促进有丝分裂。对于胰岛素类似物,如地特胰岛素(对天然人胰岛素的分子结构进行了化学修饰)和甘精胰岛素(改变了天然人胰岛素的等电点),应该充分考虑其安全性。库尔茨斯(Kurtzhals)等的研究显示,地特胰岛素与IGF-1受体的亲和力及其促有丝分裂的潜能远小于甘精胰岛素(表1)。

     通过去除胰岛素B链30位的苏氨酸,同时将14碳脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到B链29位赖氨酸,形成了新一代长效胰岛素类似物地特胰岛素。地特胰岛素制剂为澄清的中性溶液,克服了NPH胰岛素的许多缺陷,具有1天注射1次、减少体重增加的特点,注射前无需重新摇混,皮下注射后吸收稳定,有较小的个体内变异性和更少的低血糖反应,并且有较小的促有丝分裂潜能,能更好、更安全地模拟生理性基础胰岛素分泌模式。

图1 地特胰岛素结构特点

图2 地特胰岛素延长作用时间位点

    表1 人胰岛素及长效胰岛素类似物的促有丝分裂作用

     IGF-1受体 IGF-1受体亲和力 促有丝分裂

     亲和力 与胰岛素受体亲和力的比值 作用强度

    人胰岛素 100 1 100

    甘精胰岛素 641 7.5 783

    地特胰岛素 16 0.9 11