不同患者群体胰岛素泵的使用
    详述具体的个体化的胰岛素泵治疗方案并不是本章节的目的.几个现有的文献已经为成人如何计算胰岛素基础率或碳水化合物提供了所需信息.本节的目的主要有两个,一个就是对胰岛素泵有关的治疗难题进行总结,另一个就是,针对每个特殊患者人群,如何成功执行CSII方案.
    成人
    确定患者有胰岛素泵治疗资格(方框1和表3)的医生,必须确保开始治疗前该患者能够获得CSII的多学科健康护理团队的支持.虽然这支队伍的确切组成依赖于临床实践环境,但其成员应包括,一位有胰岛素泵治疗经验的内分泌学家/糖尿病专家,一位糖尿病专科护士/糖尿病教育者和一位营养师.
    健康护理团队首先需要评估患者的专业知识水平,患者需要具备的知识包括:
    (a)会检测毛细血管血糖水平;
    (b)知道餐前、餐后和睡前的血糖目标值;
    (c)会血糖仪维护和故障排除;
    (d)知道如何察觉、预防和治疗低血糖;
    (e)知道生病时的管理策略;
    (f)能够坚持记录摄食和身体活动情况;
    (g)碳水化合物计算技能.
    对以上这些评估项目完成后,团队需开始设计教育和培训计划,内容包括:让患者掌握所缺乏的专业知识,提供胰岛素泵安装操作、药液更换、维修、故障排除、置泵部位和电池更换信息,设置基础胰岛素输注率、初始碳水化合物/胰岛素比例、大剂量调整和胰岛素敏感性.
    如果患者从MDI转换到CSII治疗成功,那么培训者和患者不可避免地需要频繁(即每天)接触;建议内分泌学家/糖尿病专家在3～7天提供一次服务,以帮助患者微调胰岛素输注参数(依据患者提供的初始血糖数据).起初每周或每两周应提供对患者的教育咨询(如,就诊、电话、电子邮件),然后患者需要定期随访.患者通常也可以和经验丰富的已被认证的糖尿病教育者(由胰岛素泵公司聘用)进行交流.建议专科随访,起初至少每月一次,胰岛素泵治疗稳定后至少每3个月一次.
    和任何复杂的设备一样,能够使用复杂的胰岛素泵功能(如,餐前剂量设置调整,依据固定进餐量设置不同的基础输注率,摸索不同的输注模式,临时基础设置,根据不同的身体活动调整),取决于每位患者的相关知识、技能、动机和获取足够数据(血糖变化、碳水化合物摄入量、胰岛素敏感性和体力活动水平)的能力.这个渐进的过程可能需要花上几个月或几年,进展速度取决于患者和医护队伍对整体胰岛素泵治疗获益的评估.
    所有患者应定期进行重新评估,以确定是否需要进行进一步的教育和/或培训;不断重新评估很重要.但是,把重新评估纳入胰岛素泵整体方案,有时会让专家很难做出决定,因为,患者采用这种胰岛素给药方式没有获益时,是否需要选择终止CSII治疗,而不是进一步的教育?
    儿童
    在使用CSII技术早期,并没有把儿童特纳入使用者行列;后来发现儿童使用胰岛素泵还是可以的.虽然共识性的指南还没有出现,但是,就基础和餐前的胰岛素输注率、血糖监测、胰岛素泵和管的选择,Phillip等人已经总结了具体的建议.虽然现有的数据表明,胰岛素泵的使用并不一定使儿童患者的HbA1c更低,但是证据明确表明,胰岛素泵治疗可以使DKA(酮症酸中毒)反复发生的儿童的住院治疗风险降低.
    有人担心,儿童患者CSII治疗的指南出版,可能会导致双亲在患儿不能获益的情况下迫使医生开出"胰岛素泵使用"的处方.许多内分泌专家宁愿采取患者的选择,因为CSII使用的资格不仅取决于患者的能力,而且,在相当大程度上还取决于他/她的家庭在心理上的认可程度.这是令人特别关注的,因为相当比例的患儿只有1位监护人或生活在再婚家庭.现有文献研究表明,不切实际的期望或社会/情感问题,可能会妨碍胰岛素泵的使用成功.证据还表明,大多数接受胰岛素泵治疗的患儿已假定为有足够的教育、培训和后续随访.但是,目前在很多的实践环境中,这些假定可能过于乐观.
    医生必须考虑的是,患儿在胰岛素泵使用过程中可能出现的特殊问题.特别是,临床医生必须准备解决问题,有关青春期、月经期、学校和野营活动、运动变化、对成年人(如,父母,临时看护人)关注的依赖、特定的年龄限制(如,幼儿和少年使用胰岛素泵)、患者的依从性(如,假装输注、不检测血糖)、离婚有关的混乱环境及父母因素(如,教育、期望).如果患儿或其家长无法或不愿遵守所必需的胰岛素泵治疗的最低要求,医生必须考虑中止胰岛素泵治疗.
    糖尿病患者妊娠
    1型糖尿病患者妊娠   巨大儿(出生体重大于相同胎龄和性别的第90百分位数,或,大于标准体重2个标准差)是糖尿病患者妊娠最常见的新生儿并发症.然而,巨大儿和高血糖总是形影不离;因此,虽然胰岛素泵是一种有效的胰岛素给药系统,但是血糖控制不佳(不论治疗方式)是巨大儿真正的罪魁祸首.研究结果表明,怀孕期间保持HbA1c水平在正常范围对于避免畸形和巨大儿是必要的;但是,就妊娠期保持正常持HbA1c水平而言,没有证据证明,胰岛素泵治疗优于MDI.
    2007年的一项随机对照研究(Cochrane Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register)比较了糖尿病患者妊娠期间使用MDI(n=60)和CSII(n=61)的效果;结果显示,相比之下,CSII组的平均出生体重显著增加;但是观察到两组的巨大儿没有显著差异.但是该研究的受试者的人数很少.研究者认为,糖尿病患者妊娠期间使用胰岛素强化治疗,缺乏给力证据支持.
    另一项纳入42位妊娠期间的糖尿病患者的前瞻性研究,分为胰岛素泵治疗组(n=18,可以自己选择是否开始胰岛素泵治疗)和保持MDI治疗组(n=24),定期收集受试者孕晚期的超声波扫描生物测量数据以计算胎儿的生长速度和体重,出生体重用标准差(Z)分数表示,结果发现,就HbA1c水平和胎儿结局而言,胰岛素泵治疗等效于MDI.孕前HbA1c水平没有显著差异(胰岛素泵组 7.62%,MDI组 8.01%),孕晚期平均HbA1c水平也没有显著差异(胰岛素泵组 6.63%,MDI组 6.44%).两组胎儿的平均生长速度、胎儿体重、出生体重Z分数也没有显著差异.
    因此,文献没有提供明确的证据表明,胰岛素泵是1型糖尿病患者妊娠期间必要的最佳治疗方法.一项大型的足以评估CSII和MDI在糖尿病患者妊娠期间的效力的随机试验是必要的.
    妊娠期胰岛素泵治疗方案
    1型糖尿病   妊娠期的代谢状态导致酮症风险增加,胰岛素给药仅中断几个小时就可导致高血糖和酮症.考虑到糖尿病酮症酸中毒和胎儿死亡相关,对妊娠期间使用胰岛素泵的糖尿病患者,强化教育和监测置泵位置和输注率设置是必须的.
    在腹部安装的胰岛素泵,可能随孕周增加(通常在孕中期),孕妇皮下组织变薄,而致腹内胎儿受伤(用助推器将针头垂直皮肤注入腹部),此时应选择其他安全的置泵部位.鉴于胰岛素泵的安全性能(不再需要使用长效胰岛素),必要时可在临睡前追加低剂量NPH(中性鱼精蛋白锌胰岛素).因此,一些专家建议,睡前给予NPH 小剂量0.1单位每公斤体重,次日上午调低胰岛素输注率.
    2型糖尿病   一项旨在评估妊娠女性使用胰岛素泵疗效的病例对照研究的数据,来源于1991年～1994年间南奥克兰医院的GDM和持续高血糖的2型糖尿病患者妊娠期的病例(n=251),该研究分为胰岛素泵治疗组(n=30)和非胰岛素泵治疗组(糖尿病类型匹配),其中每日胰岛素量总量最高达100～199单位,额外的2例胰岛素需求量很高的患者终止胰岛素泵治疗.结果显示,所有妇女都没有发生严重低血糖事件,1～4周内有79%的血糖水平得到控制.胰岛素泵治疗组有更大的胰岛素需求量和更多的体重增加;此组妇女分娩的婴儿更易被纳入婴儿特别护理病房;但是,两者比较,体重增加没有显著差异,发生低血糖事件次数也没有显著差异.因此,对于GDM和需要胰岛素大剂量的2型糖尿病患者妊娠期,胰岛素泵治疗维持血糖控制似乎是安全和有效的.
    分娩时的胰岛素泵治疗
    很少有研究调查分娩时的胰岛素和葡萄糖的需求量.现在,1型糖尿病妇女可以正常分娩,但须有正常的血糖水平.分娩过程可以视为长时间的运动.有高血糖症的1型糖尿病妇女运动时可能会导致血糖上升.事实上,有报道称,高血糖状态时的运动会导致酮症.对1型糖尿病妇女妊娠期实施规范化管理,在血糖水平没有达标之前,在高血糖状态开始分娩,胰岛素需求量会很大.
    分娩时(类似于马拉松运动员训练后),为了防止肝糖原被耗尽,需要输注葡萄糖制剂(2.55 mg/kg/min),这相当于60kg妇女每小时输注10g葡萄糖;使用该策略的临床结局良好.基于此经验的临床标准已经发表.
    院内胰岛素泵的使用
    院内CSII的使用有很多额外的挑战.在急诊室、内科病房或外科病房评估采用CSII治疗的患者,结果显示,和院内护理人员相比,他们通常有更多的胰岛素泵使用知识和技能.患者住院期间,能够及时联系到CSII门诊管理的负责专科医生(以决定是否需要适当调整输注率)是至关重要的.此外,应教育住院患者不要停止使用胰岛素泵,除非他们的糖尿病专家要求.正如美国2010年ADA的护理标准说建议的:" CSII门诊管理可用于院内的糖尿病自我管理,只要他们的精神和体力允许这样做.重要的是护理人员对患者的基础胰岛素输注率和餐前大剂量(至少每天总量)的病例记录.CSII院内管理的专业护理人员是至关重要的."
    胰岛素泵的安全性
    目前,有关胰岛素泵使用的文献,主要集中在1型糖尿病患者使用CSII的益处,还有一部分是关注胰岛素依赖的2型糖尿病患者使用CSII的益处.然而,最近旨在审查CSII安全性的一些研究已经发表,这些研究对胰岛素泵治疗的患者所发生的不良事件进行了调查,之后根据数据分析增加发病率和/或死亡率风险的可能因素.
    胰岛素泵因素
    根据2010年3月5日FDA专家小组公布的有关胰岛素泵问题的报告,2006年10月1日～2009年9月20日期间,FDA收到16,849起不良事件的投诉,其中12,093起健康受损(72%), 4294起泵故障(25%)和310人死亡(1.8%).对16,640起离散事件(胰岛素泵导致的,5家顶级制造商生产)的分析表明,最常见的和患者相关的问题包括:住院治疗(21%)、高血糖(17%)、DKA(8%)、高血糖症(8%)、药物治疗(6%)和低血糖(5%);而最常见的确定和设备相关的问题包括:"不知道"(20%)、"更换"(9%)、"声音报警"(6%)、"使用的设备问题"(5%)、"设备显示错误消息"(5%)和"输液失败"(3%).
    310起死亡事件的报告通常不完整,但死亡原因包括:糖尿病昏迷、低血糖、高血糖、DKA、反应迟钝、呼吸道感染、饮酒和机动车碰撞.对于设备出现的问题,可能被发现和被上报的故障包括:输液管故障、堵塞、设备问题、泵报警、过量输注、导管弯曲、泵不能正常工作、输液失败、怀疑被电磁干扰、显示故障和输注设置问题.
    根据2008年美国FDA公布的有关青少年胰岛素泵使用问题的报告,1996年1月1日～2005年12月31日期间,FDA登记的青少年胰岛素泵治疗相关的不良事件确定有1594起,其中1038起健康受损(65%)、528起泵故障(33%)和13人死亡(0.8%).这些事件的92%导致住院治疗.在健康受损报告中有987起(62%)高血糖事件(DKA占46.6%)、167起低血糖事件和/或胰岛素过量(11%).高血糖或低血糖造成的死亡(5例)、DKA(3例)、抽搐(1例)、昏迷(1例),或不明原因(n = 3).研究者认为,青少年时期特有的问题可能对102起不良事件有促进作用,与这些有关的问题包括教育(47起)、不服从(19起)、体育/其他活动(12起)和操作失误(8起).显然,因为生活方式和/或心理状态,一些青少年在使用胰岛素泵时可能存在一些问题.
    除了FDA数据,法国文献的许多重要研究,大大促进了我们对CSII风险的认识.2006年Guilhem等进行了一项审查CSII安全性的研究,结果显示,胰岛素泵使用最常见的问题是输液管故障,特别是由于输液管堵塞或渗漏、埋置部位感染/发炎而导致的输液问题.胰岛素结晶被认为是输液管堵塞和埋置部位感染的刺激因素.法国研究人员在2001年～2004年期间在糖尿病门诊对胰岛素泵问题进行了评估,涉及376台新的胰岛素泵,结果显示,研究结束后,胰岛素泵故障总发生率为23%,发生故障的时间中位数为28个月.作者还指出,胰岛素输注失败尤其是在使用胰岛素类似物时发生,结果可迅速导致严重高血糖及酮症.在超过85%的输液管堵塞事件中,在代谢恶化之前,胰岛素泵发出高压报警.
    此外,由于大部分泵的报警系统不能检测到胰岛素从输液管中漏出,可能是发生DKA的主要原因,所以使用CSII的患者比使用MDI的患者有更频繁的DKA.因此,使用CSII的患者发生原因不明的高血糖或酮症,应更换输液管.
    患者因素
    患者方面的因素也会影响到CSII治疗的成功.有高度积极性、受过良好教育的合并症少的患者,和经济能力较差(意味着很少有机会获得训练有素的人员帮助)、病情更重的患者比较,在使用胰岛素泵治疗的结果有很大不同.
    此外,患者的精神状态对于能够安全使用胰岛素泵很重要;因此应对患者进行全面评估.如,通常伴随糖尿病患者发生严重高血糖或低血糖的精神状态包括包括抑郁、情绪障碍和认知功能障碍.还有如,慢性肾功能衰竭、化疗后、药物导致的过度镇静,也可能使精神状态异常,进而可能会使使用CSII治疗的患者的不良事件风险增加.2009年6月22日,AACE就胰岛素泵的安全性做了报告该报告的结果表明,肾功能衰竭IV期患者的认知功能障碍,可导致之前能够安全使用胰岛素泵的患者的能力下降.
    教育和培训因素
    患者的教育和培训在一些国家受到高度重视,如法国和英国,患者可利用"高度结构化"的胰岛素泵方案;相比之下,在美国,许多患者报告说,他们最初的胰岛素泵培训还不到3小时,而在紧急情况下只能求助胰岛素泵公司的热线电话,而他们的医生和医院的工作人员对泵都不是很了解.瑞典的一项调查表明,初次使用CSII的患者发生DKA的频率更高(泵治疗不久后),这说明,患者教育的失败会影响到患者的安全.
    因此,为了减少不良事件的风险,建议进行有关胰岛素泵使用技术方面的患者教育.预防措施(如,适当培训导管插入技术)是重要的,经常进行血糖自我监测(每天≥4或5次)也很关键.必须让患者明白泵警报的意思,特别是那些意味着胰岛素输注的潜在中断(如,电池故障,空的储药器).此外,必须让患者保证有备用耗材(如,输液管、电池、储药器).另外,使用胰岛素泵即使已多年的患者,当更换使用新的泵型号时也同样有可能会导致严重不良事件.
    在初始患者教育和训练完成后,有必要定期考查患者及其家属,以使CSII的治疗价值最大化,确保患者的安全.
    结论
    胰岛素泵的安全性需要进一步改进和提高.除了改进泵的用户界面,显然需要可以提供初始及后续泵培训的患者教育计划,并由有经验的注册医师管理.
    很明显,临床上使用胰岛素泵虽然已超过30年,但仍然存在许多重要的问题.必须进行高质量、同行评鉴的调查研究,以尽快处理这些问题.此外,由于胰岛素泵技术正快速提高,临床医生需要增加更多的最佳最安全治疗策略的知识,以便可以把研究成果转化用于临床实践.