人胰高血糖素样肽1（GLP-1）被证实具有葡萄糖浓度依赖性降糖效应，这种效应表现在其降糖作用受血糖浓度的制约，即只在高血糖时发挥降糖作用。 
这种效应成为其降糖同时不增加低血糖风险的生理基础，代表着人体精密的血糖调节能力。将人GLP-1的这种特性应用于临床中，通过外源性补充GLP-1（如使用GLP-1类似物），能否在2型糖尿病患者中模拟出其葡萄糖浓度依赖性降糖效应呢？在此作一简要解析。
GLP-1与2型糖尿病
已知β细胞功能受损和胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病理生理基础，但不容忽视的是，随着人们对肠促胰素认识的深入，肠促胰素效应减弱也是2型糖尿病患者与正常人群的重要区别。
生理情况下，GLP-1在血糖调节中发挥着重要作用。研究显示，在口服葡萄糖后，50％~70％的胰岛素分泌都是肠促胰素发挥的作用。在2型糖尿病患者中，GLP-1刺激下的胰岛素分泌明显减少。但是，GLP-1仍保持了促胰岛素分泌能力。研究显示，虽然2型糖尿病患者β细胞功能明显受损，当外源性补充GLP-1达到药理学浓度时，仍可刺激胰岛素分泌，恢复GLP-1的血糖调节作用。
GLP-1及其类似物降糖全面有效
多项研究提示，GLP-1通过多途径发挥血糖调节作用，其相关机制涉及β细胞保护、葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌、抑制肝糖原输出、抑制胃排空等。通过这些效应，GLP-1不仅能很好地控制餐后血糖，也能改善空腹血糖水平，有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）。在GLP-1类似物中，利拉鲁肽是首个每日注射1次的人GLP-1类似物。其与人GLP-1高度同源（同源性高达97％），作为外源性GLP-1充分发挥葡萄糖浓度依赖性降糖效应，这在其大规模Ⅲ期临床研究（LEAD项目）中得到证实。
降低餐后血糖
利拉鲁肽有效降低餐后血糖的效果已在多项研究中得到证实。就单药治疗而言，维尔斯勃（Vilsboll）等的研究显示，利拉鲁肽治疗14周后餐后血糖达标率明显增加。另一项为期52周的比较利拉鲁肽与格列美脲的研究（LEAD-3）也证实，利拉鲁肽对餐后血糖的降幅更大（利拉鲁肽1.2 mg组为-31 mg/dl，利拉鲁肽1.8 mg组为-38 mg/dl，而格列美脲8.0 mg组为-25 mg/dl）。
近年来，随着人们对餐后血糖升高相关心血管危害认识的加深，早期控制餐后血糖成为了改善2型糖尿病患者远期转归的重要手段。
而且，因亚洲2型糖尿病患者相较于西方患者群具有胰岛素1相分泌受损严重的特点，利拉鲁肽有效降低餐后血糖的效应带给亚洲患者的益处也会更加明显。
　降低空腹血糖
相较于餐后血糖，空腹血糖水平代表着基础状态的血糖调节状况。
通过分子改造使半衰期得到显著延长的利拉鲁肽只需1日使用1次就能持续发挥降糖效果。
LEAD系列研究已经显示，无论是单药治疗还是与其他口服降糖药联用，利拉鲁肽均均显示出良好的降低空腹血糖的效果。
　降低HbA1c
随着研究的开展，HbA1c水平在2型糖尿病中的重要意义似乎与日俱增，尤其在今年的美国糖尿病学会年会上，专家组提出HbA1c应作为2型糖尿病的诊断标准。虽然对此仍未有定论，但控制HbA1c达标是降糖治疗的首要目标。
LEAD系列研究证实，利拉鲁肽无论单药治疗、与其他口服药联用，还是与胰岛素、同类药物相比较，均可显著降低HbA1c，且长期疗效很好。
LEAD-3研究显示，与格列美脲相比，利拉鲁肽（1.2 mg和1.8 mg）治疗组患者的HbA1c降幅更大（-0.84％、-1.14％对-0.51％）。
而且，LEAD-3延长期研究显示，即使治疗2年后，利拉鲁肽组患者的HbA1c降幅仍高于格列美脲组（-0.9％、-1.1％对-0.6％），且达标率（HbA1c<7.0％）显著较高（53％、58％对37％），尤其是利拉鲁肽1.8 mg组，HbA1c水平在2年内一直控制在7％以下。 


利拉鲁肽单药早期治疗显著持久降低HbA1c

GLP-1及其类似物降糖 低血糖风险低
天然GLP-1的血糖调节作用呈葡萄糖浓度依赖性，一旦血糖水平接近正常，GLP-1对胰岛素分泌的刺激作用也减弱，从而不再进一步降低血糖。如一项在2型糖尿病患者中进行的研究显示，持续输注GLP-1在使空腹血糖水平显著降低的同时，未出现血糖水平<2.8 mmol/L的情况，且稳态血糖波动不超过0.2 mmol/L。
与之相似，GLP-1类似物利拉鲁肽在研究中也被证实具有减少低血糖发生的效应。
对于单药治疗，LEAD-3及其延长期研究显示，利拉鲁肽与格列美脲相比，在长效降糖的同时，低血糖风险明显较低。对于联合治疗，无论与磺脲类药物和（或）二甲双胍，及二甲双胍和噻唑烷二酮类药物联用，利拉鲁肽相关低血糖风险均较低。


利拉鲁肽减少低血糖的优势不仅保障了降糖治疗的安全性，提高患者治疗耐受性，而且有效降低了低血糖相关危害（如加重糖尿病病情、损害多器官功能等），有利于改善患者的远期转归。
■结语
总之，GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性效应，降糖过程中可有效减少低血糖的发生。GLP-1类似物利拉鲁肽将这种效应应用于2型糖尿病患者的临床治疗，使全面有效降糖同时减少低血糖的发生成为可能，提供了很好的治疗选择，使患者获益更多。