糖尿病降糖治疗的根本目的是什么？是减少糖尿病高发的致残、致命的心血管并发症的发生率。为此，首先要弄清高血糖和心血管并发症之间的关系。然而，这个看似简单的命题却耗尽了无数糖尿病工作者的毕生精力而至今仍未能完全解决。
早在20世纪40年代，Joslin就提出高血糖是糖尿病血管并发症的罪魁祸首，严格控制血糖有望防止血管并发症。然而，当时此观点未被同仁们认可，反而招来一片唏嘘之声。此后开始了长达数十年的“血糖控制能否预防并发症”之争，直至1993年，糖尿病控制与并发症试验（DCCT）结果发表才有了肯定的答案，即长期高血糖症与1型糖尿病血管病变相关，强化降糖能显著减少1型糖尿病微血管并发症及神经并发症，但降糖对大血管病的益处因病例太少而无法定论。遗憾的是Joslin早已辞世，未能分享到他信念胜利的愉悦。另一位糖尿病大师英国的Robert Turner，也为验证这一真理奉献了一生。在他乘鹤西去时也未能见到强化血糖控制对预防大血管病的肯定益处。
在这样的背景下，世纪之交，国外同仁组织了控制糖尿病心血管风险研究(ACCORD)、强化控糖与糖尿病血管转归研究(ADVANCE)、美国退伍军人糖尿病研究(VADT)等大型临床终点试验和糖尿病控制与并发症试验/糖尿病干预及并发症流行病学(DCCT/EDIC)、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)后续随访试验等，企图再度攻关。
2008年，以上试验结果陆续揭晓。人们热切期盼着奇迹的发生，孰料ACCORD率先泼了一瓢冷水！强化降糖非但未能减少心血管疾病（CVD）事件，反而明显增加了糖尿病患者的病死率。舆论顿时哗然，糖尿病工作者倏而陷入迷盲，仿佛走进了死胡同。若非同时尚有几个大试验的结果参证，否则还真难将ACCORD的疑团解开。
经过近一年的深思熟虑和对几个大试验的对比分析后，国际糖尿病、内分泌和心脏病学界已对上述试验中所发现的一些新问题达成了初步的共识，这些新理念将在今后一个时期对糖尿病的研究和防治策略产生重要影响。现将主要的经验教训浅析如下。

 

经验之一：强化降糖缘何增加病死率

ACCORD强化组较标准组死亡增多（257 vs. 203）的原因迄今虽尚未定论，但分析认为可能与对一群极高危的糖尿病患者采取了不恰当的过于激进的治疗策略有关。这群患者高龄、病程长（12年以上）、病情严重（HbA1c高），存在粥样硬化和CVD并发症；不恰当的过于激进的治疗策略如过度强化降糖，短期内将较高水平的HbA1c快速下降达标至＜6%，由此招致严重低血糖发生率高达16%，体重亦增加；用药种类繁多，可能发生药物之间不良交互反应等。尽管如此，不应将死亡增多归咎于HbA1c降低至靶目标（6.0%～6.5%）本身。因为ADVANCE的HbA1c目标值与ACCORD相当，但病死率却未增加。再者，即便是在ACCORD，其亚组分析显示，基线HbA1c＜8%，先前无明显CVD事件的患者其一级CVD终点也显著减少。VADT强化组CVD死亡虽然也增加，但较之标准组无统计学差异（38 vs. 29），且事后亚组分析也显示病程短于12年者强化降糖可使CVD获益，但强化降糖对病程长者为中性或负性结果。

经验之二：强化降糖达标如何进行

既然ACCORD和VADT强化降糖组死亡增多（后者无统计学意义），是否应该放弃强化降糖达标（HbA1c＜7%）？甚至是否应提高HbA1c达标水平？答案是否定的。2009年，美国糖尿病学会（ADA）指南中修订的糖尿病医疗标准提出：血糖控制仍是糖尿病处理的基础。同时提出，强化降糖对1型和2型糖尿病微血管并发症和神经并发症的益处已成定论，ADVANCE强化组显著减少新生的白蛋白尿及其恶化的风险。
DCCT/EDIC 9年随访和UKPDS后续10年随访研究均见到了1型或2型糖尿病早期强化降糖所带来的对大血管病的长期显著获益（DCCT/EDIC CVD减少42%，UKPDS减少18%），即所谓强化降糖所致“后续效应”（legacy effect）或良好的“代谢记忆”（metabolic memory）作用。那么，是否每个糖尿病患者都需要强化降糖？也不是。适于强化治疗的对象是：早期轻症患者，强化降糖达标以减少CVD事件。其HbA1c目标至少应＜7%（A级循证），可＜6.5%。若无低血糖发生亦可降至6%或以下。反之，病程很长或预期寿命不长的高龄患者、已有明显粥样硬化及CVD并发症的患者、有多种共患病的晚期糖尿病患者、HbA1c很高（＞10%）的重症患者、虽经多种治疗（包括胰岛素应用）尚难以达标、有严重低血糖风险者，均不宜强化降糖，其血糖目标值可高于前者。
关于达标的速度：ACCORD及ADVANCE一反一正的经验教训表明，降糖切忌过快、过猛，而宜渐进平稳安全达标，后者的优点是对身体的冲击小，不增体重，低血糖少。

经验之三：磺脲类的CVD安全性是好的

美国大学联合糖尿病究计划(UGDP)结论虽然早已被推翻，但糖尿病学界一直多少存在对磺脲类降糖药（SU）心血管安全性的戒心。ADVANCE是以SU为基本治疗药物的临床大试验，其强化组90%以上用格列齐特缓释片，平均治疗5年以上，未增加CVD死亡，且大血管终点于4.5年后开始降低，表明格列齐特缓释片对心脏是安全的，ADA和欧洲糖尿病学会（EASD）关于高血糖处理的共识声明也将SU类列为2型糖尿病首选药。

经验之四：预防CVD应多维治疗

重申并强调2型糖尿病的防治应全面防治其心血管多危险因素，包括处理肥胖、高血压、血脂异常、抗凝、改善胰岛素抵抗、改善胰岛B细胞功能和戒烟等。

小　　结

众多临床终点试验已证明，对高龄、晚期高度进展的糖尿病患者采用激进强化降糖，期盼短期内“出奇迹”不现实，风险大。即使对早期轻症患者，强化治疗三五年也难见到CVD显著降低。因此，强化降糖减低大血管病变，降低CVD死亡是一件十分艰难、旷日持久的事情。糖尿病大血管病的防治必须始于糖尿病早期且需进行CVD多危险因素综合干预。

作者：李秀钧

四川大学华西医院内分泌科

主编按语：李秀钧教授是我国改革开放后最早赴美留学教授之一，长期从事糖尿病、内分泌领域的临床和科研工作，是我国尤其是西南地区的糖尿病领域里的领军人物。他学问渊博，视野开阔，一直在密切跟踪国际领域内糖尿病研究的动向和科研发展，本文就是他总结分析了2008年公布的国际最有影响力的几项研究的结果后所写，为的是提醒我们的临床医师和糖尿病病友，科学、理智地看待国外这些大规模临床试验的研究成果和在临床实践中应用这些成果。最重要的还是治疗糖尿病必须有整体概念，必须因人因病施治，治疗必须到位即全面达标，但是病程长、并发症多的老年病友，治疗靶目标的设定不要过于严格，降糖速度不宜太快。治疗必须是建立在个体化基础上的综合治疗。