二甲双胍是临床上应用最广泛的口服降糖药物，具有良好的降糖效果。近年来大规模临床试验研究发现，二甲双胍还具有降糖作用以外的心血管保护作用，能够减少心血管事件和死亡率，同时减少心血管危险因素。尽管二甲双胍被认为是安全的，但它仍存在不良反应。本期为您解答如何安全有效应用二甲双胍，临床医师和药师应该掌握和注意哪些事项。

　　二甲双胍的降糖作用是降低胰岛素抵抗，既不加重胰岛B细胞负担，也不会导致高胰岛素血症。其主要通过作用于肝脏靶点，抑制肝糖的异生，降低空腹血糖和餐后血糖；增加骨骼肌等外周组织对葡萄糖的摄取；抑制脂肪分解，降低游离脂肪酸；抑制食欲，减轻体重；延缓肠道对葡萄糖的吸收而实现降糖作用。1型糖尿病患者胰岛素治疗病情不稳定，使用双胍类药物可减少胰岛素剂量，使病情稳定；2型糖尿病患者单用磺酰脲类药物效果不好的，可加双胍类药物。

　　日剂量2000mg，有效护心血管

　　二甲双胍药物效果具有明显剂量依赖关系。随着药物剂量增加，降糖化血红蛋白的作用更明显。日剂量≥1500mg时，具有心血管保护作用。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）证实二甲双胍能发挥抗动脉粥样硬化作用，使心肌梗死和脑卒中发生率明显下降，减少心血管事件，大血管获益显著。建议二甲双胍的剂量为1000mg/次，2次/日，可使降糖效果达到最大，且胃肠道不良反应较小；如再继续增加剂量，糖化血红蛋白不会进一步下降，反而胃肠道不良反应相应增加。

　　须注意的是，老年患者肾功能减退，使用时药量应酌减，且应保证患者血肌酐清除率（CCr）在正常范围内。还应避免与碱性溶液或饮料同时服用。由于二甲双胍可影响小肠上段对维生素B12、叶酸和铁的吸收，因此维生素B12、叶酸、铁缺乏的患者禁用。

　　低剂量服用，避免不良反应

　　二甲双胍最常见的不良反应是胃肠道不适。患者可有腹泻、腹痛、腹胀、恶心、呕吐、食欲减少、口腔金属味等表现，通常出现于初始治疗阶段，且为一过性，可在继续治疗中自行缓解。为减少胃肠道反应，可减少用药剂量，从低剂量开始，饭中或饭后服用，坚持服药可使胃肠道症状减轻或消失。服药期间每日饮水量不应＜1.5L；或改变药物的剂型，使用二甲双胍肠溶片能更安全有效地避免其胃肠道反应。如二甲双胍缓释片，能延缓药物在胃中的停留时间，使药物恒定、平衡、持续的释放递送到胃肠上部的吸收位置，延长药物作用的持续时间，减少服用次数及对胃肠道的刺激，增加患者用药依从性，特别适宜于胃肠溃疡患者。

　　二甲双胍较罕见的也是最为严重的不良反应是乳酸性酸中毒，发生率约为0.03%，主要表现为呕吐、腹痛，过度换气、神志障碍。由于存在肝脏疾病是二甲双胍发生乳酸酸中毒的危险因素，而且其主要以原形由肾排泄，可在体内大量积聚，任何缺氧状态都可加重、激发乳酸酸中毒的发生。当患者合并有肝、肾、心、肺功能不全、贫血及缺氧状态，或剂量过大时均，可增加乳酸酸中毒的危险。因此，二甲双胍禁用于糖尿病并发酮症酸中毒，充血性心力衰竭，急性心肌梗死，肝肾功能不全或有任何缺氧状态存在者；也不宜用于孕妇和哺乳期妇女、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和严重失血、贫血、全身情况较差患者（如营养不良、脱水）。

　　药物作用有禁忌，联合用药须谨慎

　　二甲双胍口服后，药物血浆蛋白结合少,不经肝脏代谢,主要以原型经肾排泄,绝大部分经肾小管分泌。当西咪替丁与二甲双胍合用时,可使二甲双胍的肾清除率减少,24小时排泄量减少27%,使其曲线下面积（AUC）增加50%,因此应尽量避免两者联合应用。

　　头孢氨苄可抑制二甲双胍肾清除,血药浓度峰值（Cmax）增加34%，AUC增加24%，不良反应发生率增加。硝苯地平可促进二甲双胍的吸收,可使二甲双胍Cmax增加20%，AUC增加9%，联用时应密切监测血糖,防止低血糖及不良反应的发生。

　　与华法林合用时，可增强华法林抗凝血作用，应减少华法林剂量，防止出血不良反应的发生。含碘造影剂通过肾脏排泄，与二甲双胍合用可导致乳酸酸中毒和急性肾衰竭，因此在应用注射造影剂前48小时停用二甲双胍，禁止两者合用。酒精可增强二甲双胍对乳酸的代谢。在用药期间饮酒，可增加乳酸酸中毒的风险，因此用药期间应避免饮酒。 

文 黎春辉(湖南省岳阳市中医院临床药学室副主任药师)