尽管磺脲类药物在临床应用已达60年之久，降糖效果也很肯定，但它的不良反应还是应引起人们的重视。其常见的不良反应如下：
　　1.低血糖反应：磺脲类药物最常见也最有临床意义的不良反应是低血糖。因磺脲类药物作用机制主要是直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而使血胰岛素浓度增高，在患者用药剂量过大、年老体弱、体力活动过多、不规则进食、饮酒或饮用含酒精的饮料后，均可发生低血糖反应。此外，当磺脲类药物与其他药物，如阿斯匹林、单胺氧化酶抑制剂或磺脲类药物使用时，均可增加低血糖反应的发生。低血糖反应常可诱发冠心病患者的心绞痛或心肌梗死，也可引起脑血管意外，反复发作或持久性低血糖，可造成中枢神经系统不可逆性损害，甚至导致昏迷或死亡。老年患者或肝肾功能不全者，由于磺脲类药物在体内代谢与排泄缓慢，易发生持续性低血糖，或因患者对低血糖反应能力差，发生无症状低血糖，或用β肾上腺素能受体阻滞剂，掩盖了低血糖症状。常有低血糖患者昏迷或肢体瘫痪而误诊为脑血管意外。老年人、肝肾功能不全或有心脑血管并发症者不宜用。
　　2.体重增加：这个问题是近年来才引起重视的。体重越重，对磺脲类药物的需要量也越大，最终可能导致磺脲类药物继发性失效而不得不用胰岛素治疗。
　　3.消化道反应：可有腹部不适、恶心、食欲减退、腹泻等症状，一般较轻，中毒性肝炎罕见。
　　4.血液系统：第１代磺脲类药物可引起一过性白细胞、粒细胞、血小板或全血细胞减少，极少数发生溶血性贫血。第２代磺脲类药物较少引起血液系统不良反应。
　　5.变态反应：患者偶有皮疹、荨麻疹及皮肤瘙痒。
　　6.神经系统：优降糖和氯磺丙脲用量较大者，可在少数患者中出现头痛、头晕、嗜睡、视物模糊、共济失调等症，减量或停用后可消失。