许多磺脲类口服降糖药物，在长期应用过程中会出现一种被称作“继发性失效”的现象，降糖药物的药效会随着时间的推移而逐渐下降。如果使用这些药物的患者没有注意定期检查，使得药物继发性失效已经出现，患者却并未察觉，会被“坚持吃药”的假象掩盖而实际上没有治疗效果。
　　原发性失效：初用磺脲类药物；虽然已经用至最大量，经过一个月时间，血糖控制未达目标时，称为原发性失效。据估计，口月艮磺脲类降糖药物发生原发性失效的在2型糖尿病患者中约占5％一20％。
　　继发性失效：初用磺脲类药物后疗效满意，而在使用过程中疗效突然或逐渐地消失，即使使用至最大剂量，观察足够时间(3个月以上)仍无效者，称继发性失效。继发性失效的发生率随使用时间的延长而增多。有报告在服用磺脲类口服降糖药物 1至5年间，继发性失效发生率分别为4．1％、9．4％、11．6％、9．0％和 7．5％。
　　口服降血糖药物在服用擞月：或数年后，因各种原因出现继发性失效，应换用其他口服降血糖药物。一种口服降血糖药物无效或失效时，可以试用另外一种。一种磺脲类药物在用药数月至数年后出现继发性失效，换用其他品种的磺脲类药物仍可能有效。2型糖尿病患者中约10％~ 20％对口服降血糖药物无效；这些患者需要应用胰岛素治疗。
　　原发性失效是患者对口服降糖药物治疗完全无效。一般而言，空腹血糖超过16．7mm0l／L的患者—，大多数对磺脲类药物治疗无效。但若是空腹血糖低于14．0mmol／L的患者，则至少有部分疗效。总体而言大约 85％的2型糖尿病患者初始对磺脲类药治疗均有反应。因此，原发性失效率约为15％。治疗病例选择不恰当可能与原发性失效有关。事实上用于治疗各种疾病的任何药物，其有效率也不可能达到100％，只不过未称作原发性失效。继发性失效一般是指患者初始对药物治疗有效，但3个月或更长时间以后疗效消失。新一代的磺脲类药物——格列美脲，目前尚无继发性失效的资料报告。
　　格列美脲在全球范围内临床应用只有短短几年，目前还没有有关格列美脲继发性失效的资料。一般而言，磺脲类药物每年继发性失效的发生率大约为5％一8％。伴发感染、手术或其他应激往往会导致暂时性失效，一旦应激因素去除后，病人会恢复对药物治疗的反应。不坚持控制饮食及体重持续增加，这是造成继发性失效的重要原因。此外，2型糖尿病患者胰岛B细胞功能不断衰竭也会导致继发性失效。
　　由于格列美脲的胰外作用强于其他磺脲类药物，理论上讲其继发性失效发生率可能更低。
　　格列美脲是否可用于已经对其他磺脲类药物出现继发性失效的患者呢?当然可以尝试。格列美脲用于对其他磺脲类药物继发性失效的患者，理论上可获得较好的疗效．但实际因为存在个体差异等原因，不能保证其治疗的成功率。倘若继发性失效是由于2型糖尿病患者的B细胞功能衰竭所致，那么此时应用格列美脲也难以避免发生继发性失效。
　　如果发生继发性失效的病人换用格列美脲治疗后疗效仍欠理想，那么合用其他类药物，如：二甲双胍，可能获得较好的效果。